A expressão do gene do receptor ativado por proliferadores de peroxissomos γ é reprimida pela metilação do DNA em tecido adiposo visceral de modelos murinos de diabetes

FUNDO: Os tecidos adiposos servem não apenas como um depósito de energia na forma de lipídios, mas também como tecidos endócrinos que regulam as atividades metabólicas do organismo por meio da secreção de diversos tipos de hormônios. O receptor ativado por proliferadores de peroxissomos gama (PPARgamma) é um regulador chave da diferenciação de adipócitos, que induz a expressão de genes específicos de adipócitos em pré-adipócitos e medeia sua diferenciação em adipócitos. Além disso, o PPARgamma tem um papel importante na manutenção da função fisiológica do adipócito maduro, controlando adequadamente a expressão de vários genes. Portanto, qualquer redução na quantidade e atividade do PPARgamma está associada à patogênese da síndrome metabólica. RESULTADOS: Neste estudo, investigamos a contribuição de mecanismos regulatórios transcricionais epigenéticos, como a metilação do DNA, para a expressão do gene PPARgamma e avaliamos ainda a contribuição desses mecanismos regulatórios epigenéticos para a patogênese da síndrome metabólica. Em pré-adipócitos 3T3-L1, o promotor do gene PPARgamma2 estava hipermetilado, mas foi progressivamente desmetilado ao induzir a diferenciação, o que foi acompanhado por um aumento da expressão de mRNA. Além disso, o tratamento das células com 5'-aza-citidina, um inibidor da metilação do DNA, aumentou a expressão do gene PPARgamma de forma dependente da dose. A metilação in vitro de um construto reporter dirigido pelo promotor do PPARgamma também reprimiu a transcrição de um gene reporter a jusante. Esses resultados sugerem que a expressão do gene PPARgamma é inibida pela metilação de seu promotor. Em seguida, comparamos o status de metilação dos promotores do PPARgamma em adipócitos de camundongos selvagens (WT) com aqueles de dois modelos murinos diabéticos: +Leprdb/+Leprdb e camundongos com obesidade induzida por dieta. Curiosamente, encontramos aumento da metilação do promotor do PPARgamma em tecidos adiposos viscerais (VAT) dos modelos murinos de diabetes, em comparação com o observado em camundongos selvagens. Observamos uma diminuição concomitante no nível de mRNA do PPARgamma nos camundongos diabéticos em comparação com os camundongos WT. CONCLUSÃO: Concluímos que a expressão do gene PPARgamma é regulada pela metilação do DNA de sua região promotor e propomos que a expressão reduzida do PPARgamma devido à metilação do DNA em adipócitos do VAT pode contribuir para a patogênese da síndrome metabólica.