Genes alvo da sinalização de β-catenina–fator de célula T/fator de realçador linfoide em carcinomas colorretais humanos

Mutacões no gene de pólipo adenomatoso coli ou no gene beta-catenina levam ao acúmulo citosólico de beta-catenina e, subsequentemente, ao aumento da atividade transcripcional do complexo beta-catenina-fator de célula T/fator de realçador linfoide. Esse processo parece desempenhar um papel essencial no desenvolvimento da maioria dos carcinomas colorretais. Para identificar genes ativados pela superexpressão de beta-catenina, utilizamos linhagens celulares colorretais para transfecção com o gene beta-catenina e procuramos genes diferencialmente expressos nos transfectantes. Existem quatro genes afetados pela superexpressão de beta-catenina; três genes superexpressos codificam para dois componentes do complexo de transcrição AP-1, c-jun e fra-1, e para o receptor do ativador de plasminogênio tipo uroquinase (uPAR), cuja transcrição é ativada pelo AP-1. A interação direta do complexo beta-catenina-fator de célula T/fator de realçador linfoide com a região do promotor de c-jun e fra-1 foi demonstrada em um ensaio de deslocamento de gel. O aumento concomitante na expressão de beta-catenina e a quantidade de uPAR foi confirmada em carcinomas colorretais primários e suas metástases hepáticas nos níveis de mRNA e proteína. A alta expressão de beta-catenina em transfectantes, bem como em linhagens celulares colorretais analisadas adicionalmente, foi associada à diminuição da expressão de ZO-1, que está envolvida na polarização epitelial. Assim, o acúmulo de beta-catenina afeta indiretamente a expressão de uPAR in vitro e in vivo. Juntamente com as outras alterações, o acúmulo de beta-catenina pode contribuir para o desenvolvimento e progresso do carcinoma colorretal tanto pela dediferenciação quanto pela atividade proteolítica.