Duplas assinaturas genéticas independentes em pacientes pediátricos com leucemia linfoblástica aguda t(4;11)

OBJETIVO: Perfis de expressão gênica tornam-se cada vez mais importantes para procedimentos diagnósticos, permitindo previsões clínicas, incluindo resposta ao tratamento e desfecho. No entanto, o estabelecimento de assinaturas genéticas específicas e robustas a partir de conjuntos de dados de microarranjos requer a análise de um grande número de pacientes e a aplicação de algoritmos bioestatísticos complexos. Especialmente no caso de doenças raras e devido a essas limitações, centros de diagnóstico com acesso limitado a pacientes ou recursos bioinformáticos são excluídos da implementação dessas novas tecnologias. MÉTODO: Em nosso estudo, buscamos superar essas limitações e, para prova de conceito, analisamos a rara entidade leucêmica t(4;11). Primeiro, os dados de expressão gênica de cada paciente com leucemia t(4;11) foram normalizados por subtração par-a-par contra medula óssea normal (n = 3) para identificar conjuntos de genes significativamente desregulados para cada paciente. RESULTADO: Uma 'assinatura central' de 186 genes comumente desregulados presentes em cada paciente investigado com leucemia t(4;11) foi definida. A vinculação dos conjuntos de genes obtidos a quatro discriminadores biológicos (expressão gênica HOXA, idade ao diagnóstico, transcritos de genes de fusão e pontos de ruptura cromossômica) dividiu os pacientes em dois subgrupos distintos: o primeiro compreendia pacientes infantis com baixa expressão dos genes HOXA e os pontos de ruptura MLL dentro dos íntrons 11/12. O segundo compreendia pacientes não infantis com alta expressão HOXA e pontos de ruptura MLL dentro dos íntrons 9/10. CONCLUSÃO: Uma entidade leucêmica ainda homogênea foi subdividida, com base em propriedades genéticas distintas. Essa abordagem forneceu uma maneira simplificada de obter assinaturas de genes robustas e específicas para a doença, mesmo em coortes menores.