Key points are not available for this paper at this time.
Resumo Com combinações de inibidores de BRAF e inibidores de MEK (BRAFi + MEKi) aprovados pelo FDA para tratar melanoma mutante BRAFV600E/K. A eficácia de BRAFi + MEKi está associada à morte de células cancerígenas e alterações no microambiente imune tumoral; no entanto, as ligações são pouco compreendidas. Mostramos que BRAFi + MEKi causou regresso duradouro do melanoma de maneira mediada pelo sistema imune. O tratamento com BRAFi + MEKi promoveu a clivagem da gasdermina E (GSDME) e a liberação de HMGB1, marcadores de morte celular piroptótica. Melanoma deficiente em GSDME apresentou liberação defeituosa de HMGB1, infiltração reduzida de células T associadas ao tumor e células dendríticas ativadas em resposta a BRAFi + MEKi, além de recidiva tumoral mais frequente após a remoção do fármaco. É importante ressaltar que a doença resistente a BRAFi + MEKi não apresentou marcadores de piroptose e mostrou diminuição da infiltração de células T intratumorais, mas foi sensível à quimioterapia indutora de piroptose. Esses dados implicam a piroptose induzida por BRAFi + MEKi em respostas imunológicas antitumorais e destacam novas estratégias terapêuticas para melanoma resistente. Relevância: Inibidores direcionados e agentes de controle imunológico avançaram o tratamento de pacientes com melanoma; no entanto, o conhecimento detalhado sobre a interseção entre essas duas áreas de pesquisa é escasso. Descrevemos um mecanismo molecular de regulação de inibidores direcionados de uma forma de morte celular imunoestimuladora e fornecemos um conceito de terapia salvadora como prova de princípio para melanoma resistente a inibidores. Veja o comentário relacionado de Smalley, p. 176. Este artigo é destacado na seção In This Issue, p. 161
Erkes et al. (Terça,) estudaram essa questão.