Resumo KLK2 e STEAP1 são dois alvos de superfície celular com relevância para a terapia do câncer de próstata. O objetivo deste estudo foi caracterizar o panorama de expressão de KLK2 e STEAP1 no câncer de próstata resistente à castração metastático (mCRPC) e definir características transcriptômicas, genômicas e epigenômicas associadas. Analisamos um total de 1095 amostras de pacientes de três coortes de mCRPC, incluindo estudos in situ de casos de autópsias rápidas e modelos de xenógrafo derivados de pacientes. Encontramos que a expressão de KLK2 e STEAP1 está fortemente enriquecida em tumores positivos para AR e ausente em fenótipos neuroendócrinos e duplo-negativos. Dentro dos tumores AR+, as comparações pareadas revelaram co-expressão e altas taxas de positividade combinada para STEAP1, KLK2 e PSMA, sugerindo que a co-direcionamento de quaisquer dois desses antígenos aumenta a cobertura geral do tumor. A análise de amostras de uma coorte de autópsia rápida, que possibilitou a avaliação da diversidade intra e intertumoral, mostrou graus comparáveis de heterogeneidade de expressão para KLK2 e STEAP1. A expressão de antígenos correlacionou positivamente com alterações genômicas de AR e níveis séricos de PSA, e negativamente com perda de RB1 e PTEN. As análises transcriptômicas e epigenômicas demonstraram mecanismos distintos que governam a expressão de antígenos: KLK2 apresentou uma dependência estrita de AR com ligação coordenada AR/FOXA1/HOXB13 e ativação de potenciadores, enquanto STEAP1 era apenas parcialmente dependente de AR e adicionalmente regulado por mudanças de metilação do DNA específicas do lócus. Além disso, os estados de expressão de KLK2 e STEAP1 estavam associados a programas transcricionais distintos e características do microambiente imunológico. Implicações: Esses achados estabelecem KLK2 e STEAP1 como antígenos-chave da linhagem do adenocarcinoma de próstata e fornecem percepções críticas para informar o design racional e o desenvolvimento clínico de terapias direcionadas a antígenos de superfície celular no câncer de próstata.
Sayar et al. (Terça,) estudaram esta questão.