A quinase II dependente de cálcio/calmodulina liga o estresse do retículo endoplasmático aos caminhos da apoptose Fas e mitocondrial

A apoptose induzida por estresse do retículo endoplasmático está implicada em várias condições patológicas, mas os mecanismos que ligam a sinalização mediada pelo estresse do retículo endoplasmático às vias apoptóticas a jusante permanecem pouco claros. Usando cultura de células humanas e de camundongos e modelos in vivo de apoptose induzida por estresse do retículo endoplasmático, mostramos que o cálcio citosólico resultante do estresse do retículo endoplasmático induz a expressão do receptor de morte Fas através de uma via envolvendo a quinase II dependente de cálcio/calmodulina gama (CaMKIIgamma) e JNK. Notavelmente, a CaMKIIgamma também foi responsável por processos envolvidos na apoptose dependente de mitocôndrias, incluindo a liberação de citocromo c mitocondrial e a perda do potencial de membrana mitocondrial. A apoptose dependente de CaMKII também foi observada em várias células humanas e de camundongos cultivadas relevantes para a patologia induzida por estresse do retículo endoplasmático, incluindo macrófagos cultivados, células endoteliais e células neuronais submetidas ao estresse apoptótico do retículo endoplasmático. Além disso, camundongos WT submetidos a estresse sistêmico do retículo endoplasmático mostraram evidências de disfunção mitocondrial de macrófagos e apoptose, apoptose de células epiteliais renais e disfunção renal, e esses efeitos foram marcadamente reduzidos em camundongos deficientes em CaMKIIgamma. Esses dados apoiam um modelo integrado no qual a CaMKII serve como um elo unificador entre o estresse do retículo endoplasmático e as vias apoptóticas Fas e mitocondrial. Nosso estudo também revelou o que acreditamos ser uma nova função pró-apoptótica para a CaMKII, a saber, a promoção da captação de cálcio mitocondrial. Essas descobertas levantam a possibilidade de que inibidores da CaMKII possam ser úteis na prevenção da apoptose em contextos patológicos envolvendo a apoptose induzida por estresse do retículo endoplasmático.