Efeitos Biológicos da Quinase de Tirosina do Receptor c-Mer em Células Hematopoiéticas Dependem do Local de Ligação do Grb2 no Receptor e da Ativação do NF-κB

A quinase de tirosina do receptor c-Mer (RTK) está mais intimamente relacionada à c-Eyk de frango e pertence à subfamília de RTK Axl. Embora não seja detectado em linfócitos normais, o c-Mer é expresso em linhagens celulares de leucemia de células B e T, sugerindo uma associação com malignidades linfóides. Para entender o papel deste receptor em células linfóides, expressamos em células de linfócitos pro-B dependentes de interleucina-3 (IL-3) Ba/F3 um receptor ativo constitutivamente, CDMer, formado pelo domínio extracelular CD8 e o domínio intracelular c-Mer. Células transfectadas com um plasmídeo codificando o receptor CDMer tornaram-se independentes de IL-3. Quando mutações de tirosina (Y) para fenilalanina (F) foram introduzidas no c-Mer, apenas a mudança Y867 reduziu significativamente a proliferação celular independente de IL-3. O resíduo Y867 no receptor CDMer mediou a ligação do Grb2, que recrutou a p85 fosfatidilinositol 3-quinase (PI 3-quinase). Apesar da diferença na promoção da proliferação, tanto os receptores CDMer quanto o mutante F867 ativaram Erk em células transfectadas. Por outro lado, encontramos que tanto a ativação transcricional do NF-kappaB quanto a ativação da PI 3-quinase foram significativamente suprimidas com o receptor mutante F867, sugerindo que a ativação de vias antiapoptóticas é o principal mecanismo para a diferença fenotípica observada. Consistente com essa ideia, a apoptose induzida pela retirada de IL-3 foi fortemente prevenida pelo CDMer, mas não pelo receptor mutante F867.