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A ligação de CD28 ou da proteína costimuladora induzível (ICOS) gera um segundo sinal necessário para a ativação e proliferação ótimas das células T. Uma diferença proeminente entre as células T estimuladas por ICOS e CD28 é a quantidade de IL-2 produzida. Para entender por que CD28, e não ICOS, provoca aumentos significativos na expressão de IL-2, comparamos as habilidades dessas moléculas em ativar as cascatas de transdução de sinal implicadas na regulação de IL-2. Diferenças significativas foram encontradas na regulação da atividade da fosfatidilinositol 3-quinase (PI3K) e da quinase c-jun N-terminal. A costimulação por ICOS levou a níveis significativamente aumentados da atividade de PI3K em comparação com a costimulação por CD28, enquanto que apenas a costimulação por CD28 ativou a quinase c-jun N-terminal. Para examinar como essas diferenças na transdução de sinal afetaram a produção de IL-2, transduzimos células T CD4 humanas primárias com um vetor lentiviral que expressava o domínio extracelular do CD28 murino com uma variedade de construções de troca de domínio citoplasmático humano de CD28 e ICOS. Esses domínios foram capazes de operar como unidades de sinalização discretas, sugerindo que podem funcionar de forma independente. Nossos resultados mostram que, embora o domínio de ligação Src homology (SH) 2 do ICOS tenha ativado fortemente a PI3K, ele não conseguiu substituir o domínio de ligação SH2 do CD28 para induzir altos níveis de IL-2 e Bcl-x(L). Além disso, somente o domínio de ligação SH2 do CD28 foi suficiente para mediar níveis ótimos de indução de Bcl-x(L), enquanto que toda a cauda citoplasmática do CD28 foi necessária para altos níveis de expressão de IL-2. Assim, as diferenças dentro de seus respectivos domínios de ligação SH2 explicam, pelo menos em parte, a regulação distinta da expressão de IL-2 e Bcl-x(L) após a costimulação mediada por ICOS ou CD28.
Parry et al. (Ter,) estudaram essa questão.