Espectro Molecular da Hipercolesterolemia Autossômica Dominante na França

A Hipercolesterolemia Autossômica Dominante (ADH), caracterizada pela elevação isolada do colesterol LDL plasmático e complicações cardiovasculares precoces, está associada a mutações em 3 genes principais: LDLR (receptor de LDL), APOB (apolipoproteína B) e PCSK9 (convertase proproteína subtilisina-kexina tipo 9). Através da Rede de Pesquisa de ADH da França, coletamos dados moleculares de 1358 probandos franceses de onze regiões diferentes na França. Mutações no gene LDLR foram identificadas em 1003 sujeitos, representando 391 eventos únicos, com 46,0% de mutações missense, 14,6% frameshift, 13,6% splice e 11,3% nonsense, 9,7% de rearranjos maiores, 3,8% de pequenas deleções/inserções em quadro e 1,0% de mutações UTR. Curiosamente, 175 são eventos mutacionais novos e representam 45% dos eventos únicos que identificamos, destacando uma especificidade do espectro de mutações do LDLR na França. Além disso, mutações no gene APOB foram identificadas em 89 probandos e no gene PCSK9 em 10 probandos. A comparação dos dados clínicos e bioquímicos disponíveis mostrou um gradiente de gravidade para as mutações causadoras de ADH: FH=PCSK9>FDB>«Outros» genes. A contribuição respectiva de cada gene conhecido para ADH nesta coorte francesa é: LDLR 73,9%, APOB 6,6%, PCSK9 0,7%. Finalmente, em 19,0% dos probandos, nenhuma mutação foi encontrada, sublinhando assim a existência de mutações de ADH localizadas em genes ainda desconhecidos.