PCSK9 como alvo terapêutico da dislipidemia

FUNDAMENTOS: A proproteína convertase subtilisina/kexina tipo 9 (PCSK9), que promove a degradação do receptor de lipoproteína de baixa densidade hepática (LDLR), desempenha um papel no metabolismo do colesterol plasmático. Seu gene está associado ao desenvolvimento de hipercolesterolemia familiar. O silenciador de mRNA ou a inibição da degradação induzida por PCSK9 do LDLR podem ser utilizados para tratar essa doença. OBJETIVO/MÉTODOS: Resumir abordagens propostas para reduzir os níveis de PCSK9 e/ou sua atividade. RESULTADOS/CONCLUSÕES: As abordagens de redução de mRNA incluem o uso de oligonucleotídeos antisense, tanto na forma de fosforotioatos solúveis quanto de ácidos nucleicos bloqueados, e nanopartículas lipidoides imersas com pequenos RNAs interferentes. A imunização passiva também é uma opção. Outras estratégias incluem a inibição da ativação do zimógeno de proPCSK9 ou a interação de PCSK9 com o domínio EGF-A do LDLR. O pró-segmento N-terminal e o domínio rico em Cys-His C-terminal (CHRD) são alvos alternativos. A anexina A2 se liga especificamente ao CHRD e inibe a função do PCSK9, e os miméticos de peptídio da anexina A2 podem pavejar o caminho para o desenvolvimento de novos compostos inibidores de PCSK9.