Chaperonas Farmacológicas e Doenças Conformacionais de Proteínas: Abordagens da Biologia Estrutural Computacional

Sempre que uma proteína falha em dobrar-se na sua estrutura nativa, um efeito prejudicial profundo provavelmente ocorrerá, e uma doença frequentemente se desenvolve. Desordens conformacionais de proteínas surgem quando proteínas adotam conformações anormais devido a uma variante genética patológica que resulta em ganho/perda de função ou localização/degradação inadequadas. Chaperonas farmacológicas são pequenas moléculas que restauram o dobramento correto de uma proteína, adequadas para o tratamento de doenças conformacionais. Moléculas pequenas como essas se ligam a proteínas mal dobradas de maneira semelhante às chaperonas fisiológicas, estabelecendo interações não covalentes (ligações de hidrogênio, interações eletrostáticas e contatos de van der Waals) que foram soltas ou perdidas devido a mutações. O desenvolvimento de chaperonas farmacológicas envolve, entre outras coisas, investigação de biologia estrutural da proteína alvo e seu desdobramento e re-dobramento. Essa pesquisa pode tirar proveito de métodos computacionais em muitas etapas. Aqui, apresentamos uma revisão atualizada das ferramentas e abordagens da biologia estrutural computacional em relação à avaliação da estabilidade da proteína, descoberta de bolsões de ligação e viabilidade de fármacos, reorganização de fármacos e triagem de ligantes virtuais. As ferramentas são apresentadas como organizadas em um fluxo de trabalho ideal orientado para o design racional de chaperonas farmacológicas, também com o tratamento de doenças raras em mente.