A deficiência de reparo de incompatibilidades prevê a resposta ao bloqueio de HER2 em câncer de mama HER2-negativo

Resumo A resistência ao tratamento endócrino ocorre em ~30% dos pacientes com câncer de mama ER +, resultando em ~40.000 mortes/ano nos EUA. Estudos pré-clínicos implicam fortemente a ativação do receptor de fator de crescimento, HER2, na resistência ao tratamento endócrino. No entanto, ensaios clínicos de inibidores pan-HER em pacientes ER + /HER2 − têm decepcionado, provavelmente devido à falta de biomarcadores preditivos. Aqui demonstramos que a perda do reparo de incompatibilidades ativa HER2 após o tratamento endócrino em células de câncer de mama ER + /HER2 −, protegendo HER2 do tráfego proteico. Além disso, a ativação de HER2 é indispensável para a resistência ao tratamento endócrino em células MutL −. Consequentemente, a inibição de HER2 restaura a sensibilidade ao tratamento endócrino. Dados de pacientes de múltiplos conjuntos de dados clínicos apoiam uma associação entre a perda de MutL, a upregulação de HER2 e a sensibilidade a inibidores de HER em pacientes ER + /HER2 −. Esses resultados fornecem uma forte justificativa para a perda de MutL como um marcador preditivo de primeira classe de sensibilidade ao tratamento combinado com intervenção endócrina e inibidores de HER em pacientes com câncer de mama ER + /HER2 − resistentes ao tratamento endócrino.