Inibição do alvo da rapamicina em mamíferos (mTOR) ativa a fosfatidilinositol 3-quinase/Akt ao regular positivamente a sinalização do receptor do fator de crescimento semelhante à insulina-1 na leucemia mieloide aguda: justificativa para a inibição terapêutica de ambas as vias

As vias da fosfatidilinositol 3-quinase (PI3K)/Akt e mTORC1 são frequentemente ativadas, representando potenciais alvos terapêuticos na leucemia mieloide aguda (LMA). Em 19 amostras de LMA com ativação constitutiva de PI3K/Akt, o inibidor derivado da rapamicina everolimus (RAD001) aumentou a fosforilação da Akt. Esta regulação positiva da Akt mediada pelo mTOR C1 foi explicada por um loop autócrino do fator de crescimento semelhante à insulina-1 (IGF-1)/receptor IGF-1: (1) as células blastocitais expressavam receptores funcionalmente IGF-1, e a ativação da Akt induzida pelo IGF-1 foi aumentada pelo RAD001, (2) um anticorpo monoclonal neutralizante anti-IGF-1R alfa-IR3 reverteu a fosforilação da Akt induzida pelo RAD001, e (3) a produção autócrina de IGF-1 foi detectada em células blastocitais purificadas por reação em cadeia da polimerase com transcrição reversa quantitativa e imunofluorescência. Esta regulação positiva da PI3K/Akt induzida pelo RAD001 foi devida a uma expressão aumentada do adaptador IRS2. Finalmente, observamos que a inibição concomitante de mTORC1 e PI3K/Akt por RAD001 e IC87114 induziu efeitos antiproliferativos aditivos. Nossos resultados sugerem que a inibição dupla do complexo mTORC1 e da via IGF-1/IGF-1R/PI3K/Akt na LMA pode aumentar a eficácia dos inibidores de mTOR no tratamento dessa doença.