Integração de Dados In Vitro na Escala Alométrica para Prever a Depuração Metabólica Hepática em Humanos: Aplicação a 10 Medicamentos Metabolizados Extensivamente

Neste estudo, investigamos métodos racionais e confiáveis de usar dados de animais para prever em humanos a depuração de medicamentos que são principalmente eliminados através do metabolismo hepático. Para 10 compostos metabolizados extensivamente, ajustar a depuração in vivo nas diferentes espécies animais para as taxas relativas de metabolismo in vitro melhorou dramaticamente as previsões de depuração humana em comparação com a abordagem em que a depuração é extrapolada diretamente usando o peso corporal. O uso de dados de hepatócitos para normalizar as depurações in vivo levou a desvios medianos menores entre as depurações observadas e previstas em humanos em comparação com a abordagem que normaliza os dados com o peso cerebral (30-40% vs 60-80%, respectivamente). Além disso, a abordagem que integra dados in vitro parece ser superior em relação ao intervalo de desvios: aproximadamente 2 vezes de subestimação, no pior caso, foi observada usando dados in vitro, enquanto a normalização de dados pelo peso cerebral levou a subestimações de até 10 vezes da depuração em humanos. Além disso, a integração de dados in vitro fornece uma base mais racional para prever a depuração metabólica em humanos e pode ser aplicável a compostos que passam pelo metabolismo da fase I e fase II também.