Mutações missense somáticas derivadas de tumores da bexiga causam perda de função via mecanismos distintos

Mais de 50% dos carcinomas de células transicionais da bexiga apresentam perda de heterozigosidade de uma região que abrange o lócus TSC1 em 9q34, e mutações de TSC1 foram identificadas em 14,5% dos tumores. Essas incluem mutações nonsense, mutações de splicing, pequenas deleções e mutações missense. As mutações missense são raramente encontradas na linha germinativa na doença TSC. Portanto, examinamos seis mutações missense somáticas encontradas no câncer de bexiga para determinar se estas resultam em perda de função. Descrevemos a perda de função via mecanismos distintos. Cinco mutações causaram defeitos mutuamente exclusivos nos níveis de mRNA e proteína. Destas, duas mutações causaram erros de splicing de pré-mRNA que previu-se resultarem em truncamento prematuro da proteína e três resultaram em estabilidade marcadamente reduzida da proteína TSC1 exógena. Tumores primários com splicing aberrante de pré-mRNA TSC1 foram confirmados como negativos para a expressão de TSC1 pela imuno-histoquímica. A expressão também foi significativamente reduzida em um tumor com uma mutação missense de TSC1 resultando em vida média de proteína diminuída. Uma única mutação missense de TSC1 identificada em um tumor com heterozigosidade retida da região TSC1 no cromossomo 9 causou um defeito aparente de localização independente de TSC2 e mTOR da proteína mutante. Concluímos que, embora as mutações missense de TSC1 não desempenhem um papel maior na causação da doença TSC, elas representam uma proporção significativa de mutações somáticas de perda de função no câncer de bexiga.