A fosforilação de Ser-20 medeia a estabilização da p53 humana em resposta ao dano ao DNA

A estabilização da p53 em resposta ao dano ao DNA é causada pela sua dissociação da Mdm2, uma proteína que objetiva a p53 para degradação no proteassoma. A dissociação da p53 da Mdm2 pode ser causada por modificações pós-traducionais da p53 induzidas por dano ao DNA. As quinases ATM e ATR, cuja ativação em resposta à radiação ionizante (IR) e à luz UV, respectivamente, é necessária para a estabilização da p53, fosforilam diretamente a p53 em Ser-15. No entanto, a fosforilação de Ser-15 é crítica para a atividade apoptótica da p53 e não para a estabilização da p53. Assim, se quaisquer modificações da p53, e quais, subjazem à interrupção do complexo p53-Mdm2 após o dano ao DNA permanece a ser determinado. Analisamos a estabilização da p53 induzida por IR e luz UV com substituições de Ser conhecidas por serem modificadas pós-traducionalmente após dano ao DNA. A substituição de Ser-20 foi suficiente para abolir a estabilização da p53 em resposta tanto à IR quanto à luz UV. Além disso, tanto a IR quanto a luz UV induziram a fosforilação da p53 em Ser-20, o que envolveu a maioria da proteína p53 nuclear e enfraqueceu a interação da p53 com a Mdm2 in vitro. ATM e ATR não podem fosforilar a p53 em Ser-20. Portanto, propomos que a ATM e a ATR ativam uma quinase, ainda não identificada, que estabiliza a p53 fosforilando-a em Ser-20.