Acumulação de Glucoproteína Tamm-Horsfall Mutante no Retículo Endoplasmático Induz Apopotose Revertida por Colchicina e Sódio 4-Fenilbutirato

Como consequência de mutações no gene da uromodulina, indivíduos desenvolvem hiperuricemia precoce, gota e insuficiência renal progressiva. Estudos in vitro sugerem que a acumulação patológica de uromodulina/glucoproteína Tamm-Horsfall (THP) ocorre no retículo endoplasmático (RE), mas a fisiopatologia do dano renal não está clara. Hipotetizou-se que a morte celular programada desencadeada pela acumulação de THP mal configurada no RE causa doença renal progressiva. Células de rim embrionário humano 293 transfectadas de forma estável e células imortalizadas do segmento espesso da alça de Henle com cDNA de uromodulina de tipo selvagem e mutada foram avaliadas para testar essa hipótese. Imunocitoquímica, ELISA e estudos de deglicosilação indicaram que a acumulação de THP mutante ocorreu no RE. Análises de FACS mostraram um aumento significativo no sinal de apoptose precoce em células de rim embrionário humano 293 e no segmento espesso da alça de Henle que foram transfectadas com constructos de uromodulina mutante. O tratamento com colchicina e sódio 4-fenilbutirato aumentou a secreção de THP do RE para a membrana celular e para o meio de cultura e melhorou significativamente a viabilidade celular. Esses achados indicam que a acumulação intracelular de THP facilita a apoptose e que isso pode fornecer o mecanismo patológico responsável pelo dano renal progressivo associado a mutações no gene da uromodulina. Colchicina e sódio 4-fenilbutirato revertem esses processos e podem ser potencialmente benéficos na melhoria do dano renal progressivo em doenças renais associadas à uromodulina.