As respostas do CD33 são bloqueadas pelo SOCS3 através da degradação acelerada mediada por proteassomos

CD33 é um membro da família de receptores inibitórios de lectinas semelhantes a imunoglobulina que se ligam ao ácido siálico (Siglec) e um alvo terapêutico para a leucemia mieloide aguda (LMA). O CD33 contém um motivo inibitório baseado em tirosina (ITIM) de receptor imunológico citoplasmático, que pode recrutar SHP-1 e SHP-2. Como a expressão do CD33 é regulada não está claro. O supressor da sinalização de citocinas 3 (SOCS3) é expresso em resposta a citocinas, LPS e outros PAMPs, e compete com a ligação do SHP-1/2 aos ITIMs de receptores de citocinas, inibindo assim a sinalização. Neste estudo, usando experimentos de puxamento com peptídeos, descobrimos que o SOCS3 pode se ligar especificamente ao ITIM fosforilado do CD33. Além disso, após a ligação cruzada, o SOCS3 pode recrutar a ligase ECS E3, resultando na degradação proteassomal acelerada tanto do CD33 quanto do SOCS3. Nossos dados sugerem que os motivos de tirosina no CD33 não são importantes para a internalização, enquanto são necessários para a degradação. Além disso, o SOCS3 inibiu o bloqueio induzido pelo CD33 na proliferação induzida por citocinas. Este é o primeiro receptor mostrado como sendo degradado pelo SOCS3 e onde o SOCS3 e sua proteína alvo são degradados concomitantemente. Nossas descobertas sugerem claramente que durante uma resposta inflamatória, o receptor inibitório CD33 é perdido por esse mecanismo. Além disso, isso tem importantes implicações clínicas, uma vez que tumores que expressam SOCS3 podem ser refratários à terapia com alfa-CD33.