Associação de variantes missense raras no segundo loop intracelular dos canais de sódio NaV1.7 com autismo familiar

O transtorno do espectro autista (TEA) é um transtorno neurodesenvolvimental complexo frequentemente acompanhado por deficiência intelectual, comprometimento da linguagem e comorbidades médicas. A herdabilidade do autismo é alta e múltiplos genes foram implicados como causais. No entanto, a maioria desses genes foi identificada em casos de novo. Para aprofundar a compreensão do autismo familiar, realizamos sequenciamento de exoma completo em cinco famílias nas quais parentes de segundo e terceiro graus foram afetados. Focando em variantes novas e que alteram proteínas, identificamos um pequeno conjunto de genes candidatos. Entre esses, uma nova variante missense privada C1143F no segundo loop intracelular do canal de sódio sensível à voltagem NaV1.7, codificada pelo gene SCN9A, foi identificada em uma família. Através da análise eletrofisiológica, mostramos que NaV1.7C1143F apresenta efeitos de parcial perda de função, resultando em recuperação mais lenta da desativação e diminuída excitabilidade em neurônios corticais cultivados. Além disso, para o mesmo loop intracelular do NaV1.7, encontramos um excesso de variantes raras em um estudo de carga de variantes caso-controle. A análise funcional de uma dessas variantes, M932L/V991L, também demonstrou disparo reduzido em neurônios corticais. No entanto, embora essa variante seja rara em caucasianos, é frequente na população latina, sugerindo que o background genético pode alterar seus efeitos no fenótipo. Embora o envolvimento dos genes SCN1A e SCN2A, que codificam os canais NaV1.1 e NaV1.2, em TEA de novo tenha sido demonstrado anteriormente, nosso estudo indica o envolvimento de variantes herdadas de SCN9A e a perda parcial de função dos canais NaV1.7 na etiologia do raro autismo familiar.