Hematopoiese Clonal Familiar em uma Síndrome de Telômeros Longos

O encurtamento dos telômeros é um mecanismo de envelhecimento celular bem caracterizado, e as síndromes de telômeros curtos causam doenças relacionadas à idade. No entanto, se o comprimento longo dos telômeros é vantajoso, é pouco compreendido. Examinamos as características clínicas e moleculares do envelhecimento e do câncer em pessoas portadoras de mutações heterozigotas de perda de função no gene relacionado a telômeros POT1 e em parentes não portadores. Um total de 17 portadores de mutações POT1 e 21 parentes não portadores foram inicialmente incluídos no estudo, e uma coorte de validação de 6 portadores adicionais de mutações foi recrutada posteriormente. A maioria dos portadores de mutações POT1 com comprimento de telômeros avaliado (9 de 13) tinha telômeros longos (> 99º percentil). Os portadores de mutações POT1 apresentaram uma variedade de neoplasias benignas e malignas envolvendo tecidos epiteliais, mesenquimatos e neuronais, além de linfoma de células B e T e cânceres mieloides. Cinco de 18 portadores de mutações POT1 (28%) apresentaram clonabilidade de células T, e 8 de 12 (67%) apresentaram hematopoiese clonal de potencial indeterminado. A predisposição para hematopoiese clonal teve um padrão autossômico dominante de herança, bem como penetrância que aumentou com a idade; mutações somáticas nos hotspots DNMT3A e JAK2 foram comuns. Essas e outras mutações motoras somáticas provavelmente surgiram nas primeiras décadas de vida, e suas linhagens acumularam secundariamente uma carga mutacional maior caracterizada por uma assinatura semelhante a um relógio. Gerações sucessivas mostraram antecipação genética (ou seja, um início da doença cada vez mais precoce). Em contraste com os parentes não portadores, que tiveram o típico encurtamento dos telômeros com a idade, os portadores de mutações POT1 mantiveram o comprimento dos telômeros ao longo de 2 anos. As mutações POT1 associadas ao comprimento longo dos telômeros conferiram uma predisposição a uma síndrome de hematopoiese clonal familiar que estava associada a uma gama de neoplasias sólidas benignas e malignas. O risco desses fenótipos foi mediado pela longevidade celular prolongada e pela capacidade de manter os telômeros ao longo do tempo. (Financiado pelos Institutos Nacionais de Saúde e outros.)