A Metformina Prevê a Degeneração da Dopamina Nigroestriatal Independente da Ativação do AMPK em Neurônios de Dopamina

A metformina é um medicamento amplamente prescrito para tratar diabetes tipo 2, embora estudos recentes mostrem que ela tem efeitos abrangentes para tratar outras doenças. Estudos com animais e humanos retrospectivos indicam que o tratamento com metformina é neuroprotetor na Doença de Parkinson (DP), embora o mecanismo neuroprotetor seja desconhecido; vários estudos sugerem que os efeitos benéficos sobre a homeostase da glicose podem ser através da ativação do AMPK. Neste estudo, testamos se a ativação do AMPK em neurônios dopaminérgicos era necessária para os efeitos neuroprotetores da metformina na DP. Geramos camundongos transgênicos nos quais a atividade do AMPK em neurônios dopaminérgicos foi eliminada pela remoção das subunidades beta 1 e beta 2 do AMPK de neurônios que expressam transportador de dopamina. Esses camundongos AMPK WT e KO foram então expostos cronicamente à metformina na água de beber e depois expostos ao MPTP, o modelo de camundongo da DP. O tratamento crônico com metformina atenuou significativamente a perda induzida por MPTP do número e volume neuronal de Hidroxilase de Tirosina (TH) e a concentração da proteína TH na via nigroestriatal. Além disso, o tratamento com metformina preveniu a elevação induzida por MPTP da razão DOPAC:DA independentemente do genótipo. A metformina também preveniu a gliose induzida por MPTP na Substância Negra. Essas ações neuroprotetoras foram independentes do genótipo e ocorreram tanto em camundongos AMPK WT quanto em AMPK KO. No geral, nossos estudos sugerem que os efeitos neuroprotetores da metformina não são devidos à ativação do AMPK em neurônios dopaminérgicos e que mais pesquisas são necessárias para determinar como a metformina atua para restringir o desenvolvimento da DP.