A disposição da fluoxetina, mas não da sertralina, é alterada em metabolizadores pobres de debrisoquina*

FUNDAMENTOS: Substratos e inibidores da isoenzima do citocromo P450 CYP2D6 possuem características estruturais sobrepostas. Dois protótipos de inibidores da captação de serotonina, sertralina e fluoxetina, compartilham esses critérios estruturais e foram identificados como potentes inibidores do CYP2D6 in vitro. O presente estudo foi realizado para investigar se a atividade do CYP2D6 determinada geneticamente altera a disposição da sertralina ou fluoxetina ou de ambas. MÉTODOS: Doses únicas de sertralina (50 mg) e fluoxetina (20 mg) foram administradas sucessivamente a 20 jovens homens com alta (metabolizadores extensivos; n = 10) e baixa (metabolizadores pobres; n = 10) atividade do CYP2D6. Amostras de sangue e urina foram coletadas durante 5 a 7 meias-vidas e a sertralina, desmetilsertralina, fluoxetina e norfluoxetina foram determinadas por técnicas de GC e HPLC. RESULTADOS: Metabolizadores pobres apresentaram concentrações plasmáticas de pico de fluoxetina significativamente maiores (Cmax; aumento de 57%), área sob a curva de concentração versus tempo (AUCzero-->infinito; aumento de 290%), e meia-vida terminal de eliminação (aumento de 216%) em comparação com metabolizadores extensivos. A quantidade total de fluoxetina excretada na urina durante 8 dias foi quase três vezes maior em metabolizadores pobres do que em metabolizadores extensivos (719 versus 225 microgramas; p t foram significativamente menores em metabolizadores pobres (diminuições de 55% e 53%, respectivamente), e a depuração metabólica parcial de fluoxetina em norfluoxetina foi 10 vezes menor neste grupo (4,3 +/- 1,9 versus 0,4 +/- 0,1 L/h; p < 0,05). Nenhuma diferença significativa entre metabolizadores extensivos e pobres foi encontrada para a farmacocinética da sertralina e da desmetilsertralina. CONCLUSÃO: Estes dados indicam que metabolizadores pobres acumulam fluoxetina, mas não sertralina, e que o CYP2D6 desempenha um papel importante na desmetilação da fluoxetina, mas não da sertralina.