Famílias com Doença de Alzheimer com Mutações no Gene da Proteína Precursor de Amiloide

A Doença de Alzheimer Familiar de início precoce (FAD) é uma doença autossômica dominante com penetrância completa aparente. É geneticamente heterogênea, com algumas famílias apresentando mutações no gene da proteína precursora de amiloide (APP) que segregam com a doença. Além disso, há heterogeneidade alélica com quatro mutações associadas à FAD. Três mutações foram relatadas em APP 717, logo distal ao C-terminal do domínio beta-amiloide: APP 717 val-ile, APP 717 val-phe e APP 717 val-gly, que estão associadas à doença de Alzheimer (AD) comprovada por autópsia. APP 670/671 está no N-terminal do domínio beta-amiloide e está associada à FAD clinicamente diagnosticada em duas famílias suecas. A FAD tende a ter mioclonia proeminente, que é compartilhada pelos casos com mutações na APP. Em duas famílias do Reino Unido, não relacionadas, com mutações APP 717 val-ile, houve comprometimento acentuado da memória com discalculia, progredindo para comprometimento cognitivo generalizado com falta de percepção. O desenvolvimento tardio de uma perturbação da marcha com características extrapiramidais foi observado em alguns membros. A tomografia por emissão de pósitrons (PET) com fluorodeoxiglicose demonstrou hipometabolismo bitemporal biparietal posterior em um caso. A ressonância magnética (RM) mostrou atrofia cerebral generalizada, afetando particularmente os lobos temporais e o hipocampo. Na autópsia, um único caso mostrou deposição extensa de beta-amiloide com angiopatia congofílica e placas senis pulverulentas e emaranhados neurofibrilares. A patologia do citoesqueleto associada à tau anormalmente fosforilada foi semelhante aos casos de AD esporádica. Além disso, havia corpos de Lewy cortical e subcortical disseminados. Uma única família com a mutação APP 717 val-gly também mostrou mioclonia proeminente, falta de percepção e convulsões; a PET, em um único caso, mostrou hipometabolismo bitemporal biparietal clássico. A autópsia, em um único caso, mostrou depósitos difusos de beta-amiloide ao longo do córtex com placas neuríticas frequentes e emaranhados neurofibrilares. Nenhos outros corpos de inclusão foram observados. Houve angiopatia congofílica severa. A idade de início das mutações na APP é em torno dos 50 anos, em contraste com outras linhagens de FAD de início precoce.