A superexpressão do TAUP301L humano resulta em hiperfosforilação do TAU sem emaranhados neurofibrilares no cérebro de zebrafish adultos

Resumo A proteína TAU associada a microtúbulos é um marco patológico na doença de Alzheimer (DA), onde a hiperfosforilação do TAU gera emaranhados neurofibrilares. Para investigar os efeitos do TAU em um sistema cerebral regenerativo de vertebrados adultos, geramos um modelo transgênico baseado em cre/lox de zebrafish que expressa cronicamente TAU humano P301L, que é uma variante da proteína TAU humana que forma emaranhados neurofibrilares em modelos de camundongos e em humanos. Curiosamente, descobrimos que, embora a expressão crônica e abundante de TAU P301L a partir do início do desenvolvimento embrionário levasse à hiperfosforilação, o TAU P301L não formou oligômeros e emaranhados neurofibrilares, e não causou elevação de apoptose e ativação microglial, que são sintomas clássicos de tauopatias em mamíferos. Além disso, o TAU P301L não aumentou a proliferação de células-tronco neurais nem ativou a expressão do fator regenerativo Interleucina-4, indicando que a toxicidade do TAU P301L é prevenida no cérebro de zebrafish adultos. Ao combinar a expressão de TAU P301L com nosso modelo estabelecido de toxicidade de Aβ42, descobrimos que Aβ42 deixa de iniciar a formação de emaranhados neurofibrilares pelo TAU P301L, e o TAU P301L não exacerba a toxicidade de Aβ42. Portanto, nossos resultados propõem um mecanismo celular que protege o cérebro de zebrafish adultos contra tauopatias, e nosso modelo pode ser utilizado para entender como a toxicidade do TAU pode ser prevenida em humanos.