Hipertensão e distribuição anormal de gordura, mas não resistência à insulina em camundongos com P465L PPARγ

O receptor gama ativado por proliferadores de peroxissomas (PPARgamma), o alvo molecular de uma classe de sensibilizadores à insulina, regula a diferenciação de adipócitos e o metabolismo lipídico. Uma mutação dominante negativa P467L no domínio de ligação ao ligante do PPARgamma em humanos está associada à resistência à insulina severa e hipertensão. Camundongos homozigotos com a mutação equivalente P465L morrem in utero. Camundongos heterozigotos crescem normalmente e têm peso total de tecido adiposo normal. No entanto, eles têm tecido adiposo marrom interescapular reduzido e massa de gordura intra-abdominal, e aumentaram a gordura subcutânea extra-abdominal, em comparação com camundongos selvagens. Eles têm níveis normais de glicose plasmática e sensibilidade à insulina, e aumentaram a tolerância à glicose. No entanto, durante a alimentação com alta gordura, seus níveis de insulina plasmática estão levemente elevados em associação com um aumento significativo na massa das ilhotas pancreáticas. Eles são hipertensos, e a expressão do gene da angiotensinaogen é aumentada em seus tecidos adiposos subcutâneos. Os efeitos do P465L sobre a pressão arterial, distribuição de gordura e sensibilidade à insulina são os mesmos em camundongos machos e fêmeas, independentemente da dieta e idade. Assim, a mutação P465L sozinha é suficiente para causar distribuição anormal de gordura e hipertensão, mas não resistência à insulina em camundongos. Esses resultados fornecem evidências genéticas para um papel crítico do PPARgamma na regulação da pressão arterial que não depende de sensibilidade à insulina alterada.