A inibição das vias PI3K/AKT e MAPK/ERK causa a ativação do fator de transcrição FOXO, levando à parada do ciclo celular e apoptose no câncer pancreático

FUNDAMENTO: Membros forkhead da classe O (FOXO) de fatores de transcrição mamíferos, incluindo FOXO1, FOXO3a, e FOXO4, estão implicados na regulação de vários processos biológicos, incluindo resistência ao estresse, metabolismo, ciclo celular, apoptose e reparo do DNA. Os objetivos deste estudo foram examinar os mecanismos moleculares pelos quais os fatores de transcrição FOXO induziram a parada do ciclo celular e a apoptose, e aumentaram os efeitos antiproliferativos do sulforafano (SFN, um composto ativo em vegetais crucíferos) em células de câncer pancreático. RESULTADOS: Nossos dados demonstraram que o SFN inibiu a proliferação celular e a formação de colônias, e induziu a apoptose por meio da ativação da caspase-3 em células de câncer pancreático. A inibição das vias PI3K/AKT e MEK/ERK ativou os fatores de transcrição FOXO. O SFN inibiu a fosforilação de AKT e ERK e ativou os fatores de transcrição FOXO, levando à parada do ciclo celular e apoptose. Mutantes deficientes em fosforilação das proteínas FOXO aumentaram a atividade transcricional do FOXO e aumentaram ainda mais a atividade e a apoptose induzidas pelo SFN. O SFN induziu a expressão de p21/CIP1 e p27/KIP1 e inibiu a expressão da cic-lina D1. CONCLUSÃO: Esses dados sugerem que a inibição das vias PI3K/AKT e ERK atua em conjunto para ativar o fator de transcrição FOXO e aumentar a atividade transcricional do FOXO induzida pelo SFN, levando à parada do ciclo celular e apoptose.