Transformando Propriedades da Proteína de Fusão do Proteína Interagente com Huntingtina 1/ Receptor do Fator de Crescimento Derivado de Plaquetas β

Relatamos anteriormente que o gene da proteína interagente com Huntingtina 1 (HIP1) está fundido ao gene do receptor do fator de crescimento derivado de plaquetas beta (PDGFbetaR) em um paciente com leucemia mielomonocítica crônica. Agora mostramos que o HIP1/PDGFbetaR oligomeriza, é constitutivamente fosforilado por tirosina e transforma a linha celular hematopoiética murina Ba/F3 para crescimento independente de interleucina-3. Um mutante inativo de quinase não é nem fosforilado por tirosina nem capaz de transformar células Ba/F3. A oligomerização e a ativação da quinase requerem a região homóloga TALIN carboxil-terminal de 55 aminoácidos, mas não o domínio de zip de leucina. A fosforilação por tirosina de uma proteína de 130 kDa e STAT5 correlaciona-se com a transformação em células que expressam HIP1/PDGFbetaR e mutantes relacionados. Uma proteína de fusão mutante de deleção que contém apenas a região homóloga TALIN do HIP1 fundida ao PDGFbetaR é incapaz de transformar células Ba/F3 e não fosforila p130 ou STAT5 por tirosina, embora ela própria seja constitutivamente fosforilada por tirosina. Também analisamos células que expressam mutantes Tyr --> Phe de HIP1/PDGFbetaR nos locais de ligação SH2 conhecidos do PDGFbetaR e relatamos que nenhum desses locais é necessário para a ativação de STAT5, fosforilação de p130, ou transformação de Ba/F3. A correlação do crescimento independente de fatores de células hematopoiéticas com a fosforilação/ativação de p130 e STAT5 em ambas as variantes mutacionais Tyr --> Phe e de deleção do HIP1/PDGFbetaR sugere que tanto STAT5 quanto p130 são importantes para a transformação mediada por HIP1/PDGFbetaR.