A quimase N-terminal de c-Jun é requerida para a expressão de metaloproteinases e destruição articular na artrite inflamatória

Cascatas de quinases ativadas por mitógeno (MAPK) estão envolvidas na inflamação e destruição tecidual na artrite reumatoide (AR). Em particular, a quimase N-terminal de c-Jun (JNK) está altamente ativada em fibroblastos semelhantes a sinoviócitos e no sinóvio de AR. No entanto, a definição da função precisa dessa quinase tem sido difícil porque um inibidor seletivo de JNK não estava disponível. Agora relatamos o uso de um novo inibidor seletivo de JNK e camundongos knockout de JNK para determinar a função de JNK na biologia dos sinoviócitos e na artrite inflamatória. O novo inibidor JNK SP600125 (antra1,9-cdpirazol-6(2H)-ona) bloqueou completamente a acumulação de fosfo-Jun induzida por IL-1 e a indução da transcrição de c-Jun nos sinoviócitos. Além disso, a ligação de AP-1 e a acumulação de mRNA de colagenase foram completamente suprimidas pelo SP600125. Em contraste, a inibição completa de p38 não teve efeito, e a inibição da ERK teve apenas um efeito modesto. O papel essencial de JNK foi confirmado em sinoviócitos cultivados de camundongos knockout de JNK1 e JNK2, cada um dos quais apresentava um defeito parcial na ativação de AP-1 induzida por IL-1 e na expressão da colagenase-3. A administração de SP600125 diminuiu modestamente o inchaço da pata do rato na artrite induzida por adjuvantes. Mais impressionante foi a inibição quase completa do dano radiográfico que estava associada à diminuição da atividade de AP-1 e da expressão do gene da colagenase-3. Portanto, JNK é uma via crítica de MAPK para a expressão do gene da colagenase induzida por IL-1 em sinoviócitos e na artrite articular, indicando que JNK é um alvo terapêutico importante para AR.