Resistência Celular à Ácido Retinóico em Leucemia e Mutação de sentido trocado no Gene de Fusão PML-RAR Após Recidiva de Leucemia Promielocítica Aguda De Tratamento com Ácido Retinóico Trans Retinóico e Quimioterapia Intensiva

Este estudo avaliou se a recidiva de pacientes com leucemia promielocítica aguda (LPA) a partir de remissões clínicas alcançadas e/ou mantidas com ácido retinóico trans retinóico (RA) em combinação com quimioterapia intensiva está associada à resistência celular leucêmica ao RA e com alterações no gene de fusão PML-RARalpha. Estudamos amostras pré-tratamento e de recidiva pareadas de 12 pacientes que receberam quantidades variáveis de RA, principalmente em combinação não concomitante com daunorrubicina e citarabina (DA) no protocolo E2491 do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG), e de 8 pacientes que receberam apenas DA no protocolo E2491. Dos 10 pacientes tratados com RA avaliados para uma alteração na sensibilidade das células de LPA à diferenciação induzida por RA in vitro, 8 mostraram sensibilidade diminuída na recidiva, enquanto, de 6 pacientes avaliáveis tratados apenas com DA, apenas 1 teve sensibilidade marginalmente reduzida. Na análise das sequências que codificam os principais domínios funcionais das porções PML e RARalpha de PML-RARalpha, encontramos mutações de sentido trocado em amostras de recidiva de 3 dos 12 pacientes tratados com RA e 0 dos 8 pacientes tratados com DA. Todas as 3 mutações estavam localizadas na região de domínio de ligação ao ligante (LBD) da região RARalpha de PML-RARalpha. Em relação ao RARalpha1 normal, as mutações foram Leu290Val, Arg394Trp e Met413Thr. Todas as análises pré-tratamento estavam normais, exceto por uma alteração de base de C para T na região 3'-não traduzida (UT) de 1 paciente que também estava presente após a recidiva da terapia com DA. Nenhuma mutação foi detectada nas sequências correspondentes dos alelos normais de RARalpha ou PML (parcial). Isoformas adicionais menores de PML-RARalpha codificando proteínas PML truncadas foram detectadas em 2 casos. Concluímos que a resistência celular da LPA ocorre com alta incidência após recidiva da terapia RA + DA administrada de maneira não concomitante e que as mutações na região RARalpha do gene PML-RARalpha estão presentes e provavelmente envolvidas mecanicamente na resistência ao RA em um subconjunto desses casos.