Terapia Combinada com Cisplatina e Anti–4-1BB: Efeitos Anticâncer Sinérgicos e Amelioramento da Nefo-toxidade Induzida pelo Cisplatina

Anti-4-1BB e cisplatina mostraram efeitos anticâncer sinérgicos no modelo de carcinoma de cólon CT-26, produzindo regressão completa em >60% dos camundongos com tratamento preventivo ou terapêutico. Os camundongos livres de tumor formaram memória específica de tumor dependente de células T CD8(+) duradoura. Anti-4-1BB induziu repopulação rápida de células T e B a partir da linfopenia mediada por cisplatina e diferenciação e expansão de células T IFN-gama(+)CD11c(+)CD8(+). Cisplatina facilitou a expansão de células T CD8(+) ingênuas, efetoras e de memória; a terapia combinada produziu quase o dobro de células linfoides em comparação ao anti-4-1BB isolado. Cisplatina aumentou 4-1BB nas células T primadas por antígeno e induziu 4-1BB de novo no epitélio tubular renal. A ligação cruzada de 4-1BB protegeu as células T e o epitélio renal da apoptose mediada por cisplatina, aumentando a expressão de moléculas antiapoptóticas. Assim, o 4-1BB induzido por cisplatina proporcionou um mecanismo para a amelioramento da linfopenia e nefrotoxicidade inerentes ao tratamento com cisplatina. Concluímos que a quimioimunoterapia com anti-4-1BB e cisplatina é sinérgica na destruição tumoral e na prevenção de toxicidade específica de órgãos.