A Disfunção Mitocondrial Explica a Heterogeneidade Estocástica na Senescência Dependente de Telômeros

O envelhecimento é um processo inerentemente estocástico, e seu marco é a heterogeneidade entre organismos, tipos celulares e populações clonais, mesmo em ambientes idênticos. A vida replicativa de células humanas primárias é dependente de telômeros; no entanto, sua heterogeneidade não é compreendida. Mostramos que a produção de superóxido mitocondrial aumenta com a idade replicativa em fibroblastos humanos, apesar de um desacoplamento mitocondrial adaptativo dependente de UCP-2. Esta disfunção mitocondrial é acompanhada por uma homeostase de Ca(2+)i comprometida e outros indicadores de uma resposta retrógrada em células senescentes. A senescência replicativa de fibroblastos humanos é atrasada por um leve desacoplamento mitocondrial. O desacoplamento reduz a geração de superóxido mitocondrial, diminui o encurtamento dos telômeros e atrasa a formação de focos de gamma-H2A.X teloméricos. Isso indica a produção mitocondrial de espécies reativas de oxigênio (ERO) como uma das causas da senescência replicativa. Ao classificar células senescentes precoces (SES) de culturas de fibroblastos proliferantes jovens, mostramos que as células SES têm níveis mais altos de ERO, mitocôndrias disfuncionais, telômeros mais curtos e focos de gamma-H2A.X teloméricos. Propomos que as ERO mitocondriais são um determinante maior da senescência dependente de telômeros no nível de célula única, responsáveis pela variação entre células na vida replicativa.