Quebrando barreiras linguísticas

Contexto Células T com receptor de antígeno quimérico (CAR) projetadas para reconhecer e direcionar antígenos associados a tumores tiveram um impacto profundo na qualidade de vida de muitos pacientes com câncer. No entanto, a heterogeneidade tumoral e a supressão imunológica intratumoral reduzem a eficácia dessa abordagem, permitindo que células tumorais desprovidas do antígeno alvo semeiem a recorrência da doença. Aqui, abordamos a complexidade da heterogeneidade tumoral desenvolvendo um CAR universal. Método Construímos um Fabrack-CAR universal com um domínio extracelular composto pelo peptídeo meditope cíclico de doze resíduos que não é direcionado a tumores e que se liga especificamente a um bolso de ligação projetado dentro do braço Fab de anticorpos monoclonais (mAbs). Como este local pode ser facilmente enxertado em mAbs terapêuticos, a especificidade antigênica dessas células T Fabrack-CAR universais é simplesmente conferida pela administração de mAbs com especificidade para o tumor heterogêneo. Resultados Usando estudos in vitro e in vivo com múltiplos mAbs projetados com meditope, mostramos a viabilidade, especificidade e robustez dessa abordagem. Esses estudos demonstram ativação, proliferação e produção de IFNγ por células T específicas do antígeno e do anticorpo, eliminação seletiva de células-alvo em uma população mista e regressão tumoral em modelos animais. Conclusão Coletivamente, esses achados apoiam a viabilidade dessa abordagem de células T Fabrack-CAR universais e fornecem a justificativa para o uso clínico futuro na imunoterapia do câncer.