Key points are not available for this paper at this time.
Resumo MCL-1 é conhecido por desempenhar um papel importante na resistência à inibição de BCL-2, mas a contribuição de outras proteínas da família BCL-2 não foi completamente explorada. Aqui, demonstramos a ineficácia do inibidor de MCL-1 AMG176 em leucemia mieloide aguda (LMA) resistente a venetoclax e, inversamente, de venetoclax em LMA resistente a AMG176. Assim como as células com resistência adquirida a venetoclax, as células com resistência adquirida a AMG176 expressam níveis elevados de MCL-1. Tanto as células com resistência adquirida a venetoclax quanto as de AMG176 apresentam níveis aumentados de BCL-2 e BCL-2A1, diminuição de BAX e/ou níveis alterados de outras proteínas BCL-2. O cotargeting de BCL-2 e MCL-1 foi altamente sinérgico em linhagens celulares de LMA com resistência intrínseca ou adquirida a miméticos de BH3 ou engenheiradas para superexpressar geneticamente BCL-2 ou BCL-2A1 ou para desregulação de BAX. A combinação eliminou efetivamente blasts primários de LMA e células-tronco/progenitor resistentes ou que relapsaram após terapia baseada em venetoclax, independentemente de mutações e anomalias citogenéticas. A combinação de venetoclax e AMG176 suprimida marcadamente as proteínas antiapoptóticas BCL-2 e células-tronco/progenitor de LMA e estendeu dramaticamente a sobrevivência em camundongos (mediana de 336 vs. controle 126 dias; P < 0,0001) em um modelo de xenógeno derivado de paciente (PDX) desenvolvido a partir de um paciente com LMA resistente à terapia de venetoclax/agente hipometilante. No entanto, níveis reduzidos de BAX nas células residuais de leucemia da medula óssea após 4 semanas de tratamento combinado podem representar um mecanismo de resistência que contribuiu para sua sobrevivência. Aumentada atividade antileucêmica também foi observada em um modelo PDX de LMA monocítica, conhecido por resistir à terapia com venetoclax. Nossos resultados apoiam a codependência de múltiplas proteínas antiapoptóticas BCL-2 e a supressão de BAX como mecanismos de resistência da LMA a miméticos de BH3 individuais. O cotargeting de MCL-1 e BCL-2 elimina células que, de outra forma, seriam resistentes à apoptose.
Carter et al. (Sex,) estudaram essa questão.