Impacto do antagonista dual seletivo A2AR e A2BR AB928/etrumadenant na função das células T CAR

FUNDAMENTOS: A terapia com células T com receptor de antígeno quimérico (CAR) foi traduzida com sucesso para a prática clínica para o tratamento de malignidades de células B. O microambiente supressor de muitas malignidades é um gargalo que impede o sucesso do tratamento das células T CAR em uma gama mais ampla de tumores. Entre outros, o metabolito imunossupressor adenosina está presente em altas concentrações dentro de muitos tumores e diminui a função antitumoral das células imunológicas e, consequentemente, a resposta terapêutica. MÉTODOS: antagonista do receptor AB928/etrumadenant na secreção de citocinas das células T CAR, proliferação e citotoxicidade. Usando citometria de fluxo específica para fosforilação, avaliamos a capacidade do AB928 de proteger as células T CAR do sinal mediado por adenosina. O efeito do AB928 administrado por via oral nas células T CAR foi avaliado em um modelo de camundongo singênico de carcinoma de cólon. RESULTADOS: Descobrimos que a sinalização imunossupressora nas células T CAR em resposta à adenosina foi totalmente bloqueada pelo inibidor de pequena molécula. O tratamento com AB928 aumentou a secreção de citocinas das células T CAR e a proliferação, proporcionando citólise eficiente das células tumorais in vitro e aumentou a ativação das células T CAR in vivo. CONCLUSÕES: Juntos, nossos resultados sugerem que a terapia combinada com AB928 representa uma abordagem promissora para melhorar a terapia celular adotiva.