Inibição da Fagocitose Mediadas pelo Receptor Fcγ por um Receptor Fcγ Não Fagocítico

Existem três classes principais de receptores Fc gama humanos (FcγRI, FcγRII e FcγRIII) e várias isoformas de cada classe são capazes de mediar fagocitose. O FcγRIIA é um receptor Fcγ incomum, pois transmite um sinal fagocítico na ausência de uma subunidade de receptor adicional. O domínio citoplasmático do FcγRIIA contém um motivo conservado com duas cópias da sequência YXXL. As tirosinas (Y) dentro do motivo são fosforiladas após a interligação do receptor e a integridade dessas sequências conservadas é necessária para uma fagocitose eficiente. Os receptores FcγRIIB, FcγRIIB1 e FcγRIIB2, contêm uma cópia da sequência citoplasmática YXXL e não transmitem um sinal fagocítico. Em células B, o FcγRIIB regula negativamente a ativação da célula B pelo receptor de antígeno da célula B. Macrófagos humanos expressam tanto FcγRIIA quanto FcγRIIB e enquanto o FcγRIIA medeia a fagocitose, a função do FcγRIIB nessas células é desconhecida. Utilizando a linha celular epitelial/fibroblasto-like COS-1 como modelo para examinar os eventos moleculares que regulam a fagocitose de células revestidas com IgG (EA), investigamos o efeito do FcγRIIB na sinalização do FcγRIIA. O FcγRIIB inibiu a fagocitose mediada tanto pelo FcγRIIA quanto por um receptor quimérico FcγRIIA contendo o domínio extracelular do FcγRI e os domínios transmembrano e citoplasmático do FcγRIIA. Essa inibição ocorreu em um estágio inicial de sinalização, pois a fosforilação por tirosina do domínio citoplasmático do FcγRIIA foi inibida após a estimulação simultânea desses receptores com EA. As mutações do FcγRIIB mostraram a importância do YXXL do FcγRIIB para a inibição da fagocitose mediada pelo FcγRIIA. A deleção do YXXL do FcγRIIB ou a substituição conservadora da tirosina YXXL reduziram substancialmente o sinal inibitório. O FcγRIIB teve um efeito inibitório menor na fagocitose mediada pelo receptor Fcγ FcγRIIIA, que requer uma subunidade gama para mediar um sinal fagocítico. Esses resultados mostram que o FcγRIIB regula negativamente a sinalização fagocítica pelo FcγRIIA e sugerem que o FcγRIIB desempenha um papel na modulação da função do FcγRIIA in vivo.