O efeito do 5-aminoimidazol-4-carboxamida-1-β-d-ribofuranosídeo (AICAR) na produção de glicose, mas não no metabolismo energético, é independente da AMPK hepática in vivo

O estresse metabólico, assim como vários agentes antidiabéticos, aumenta os níveis de monofosfato de nucleotídeo hepático (NMP), ativa a quinase de proteína ativada por AMP (AMPK) e suprime a produção de glicose. Testamos a necessidade da AMPK hepática para os efeitos in vivo de uma elevação aguda no NMP sobre o metabolismo. Clamps euglicêmicos com 5-aminoimidazol-4-carboxamida-1-β-D-ribofuranosídeo (AICAR; 8 mg·kg(-1)·min(-1)) foram realizados para elicitar um aumento no NMP em camundongos selvagens (α1α2(lox/lox)) e camundongos knockout específicos de fígado para AMPK (α1α2(lox/lox) + Albcre) na presença de glicose fixa. A cinética da glicose foi equivalente em camundongos α1α2(lox/lox) e α1α2(lox/lox) + Albcre fasting por 5 horas. A AMPK não foi necessária para a supressão da produção de glicose mediada por AICAR e para o aumento do desaparecimento de glicose. Esses resultados demonstram que a AMPK é desnecessária para a cinética normal de glicose em jejum por 5 horas e para a inibição da produção de glicose mediada por AICAR. Além disso, os ácidos graxos e os triglicerídeos plasmáticos também diminuíram independentemente da AMPK hepática durante a administração de AICAR. Embora os efeitos glucorregulatórios do AICAR tenham mostrado ser independentes da AMPK, esses estudos fornecem suporte in vivo para o paradigma do sensor de energia AMPK. O AICAR reduziu a carga energética hepática em ∼20% em α1α2(lox/lox), que foi exacerbada em ∼2 vezes em α1α2(lox/lox) + Albcre. Isso correspondeu a um aumento de ∼6 vezes em AMP/ATP em α1α2(lox/lox) + Albcre. Consistente com os efeitos nos nucleotídeos de adenina, a respiração mitocondrial máxima foi ∼30% menor em fígados de α1α2(lox/lox) + Albcre do que em α1α2(lox/lox). A eficiência da fosforilação oxidativa mitocondrial foi reduzida em 25%. Em resumo, esses resultados demonstram que a capacidade do NMP de inibir a produção de glicose in vivo é independente da AMPK hepática. Em contraste, a AMPK promove a função mitocondrial e protege contra uma queda mais acentuada no ATP durante a administração de AICAR.