Identificando Novos Substratos e Funções para uma Antiga Enzima: Calcineurina

Processos biológicos são regulados dinamicamente por redes de sinalização compostas por quinases e fosfatases. A calcineurina, ou PP3, é uma fosfatase conservada específica para fosfoserina/fosforreonina e membro da família de fosfatases PPP. No entanto, a calcineurina é única em sua ativação por Ca 2+ e calmodulina. Esta fosfatase expressa de forma ubíqua controla processos dependentes de Ca 2+ em todos os tecidos humanos, mas é mais conhecida por impulsionar a resposta imunológica adaptativa ao desfosforilar a família de fatores de transcrição do fator nuclear das células T ativadas (NFAT). Portanto, os inibidores da calcineurina, FK506 (tacrolimus) e ciclosporina A, servem como imunossupressores. Descrevemos alguns dos efeitos adversos associados aos inibidores da calcineurina que resultam da inibição da calcineurina em tecidos não imunes, ilustrando as muitas funções dessa enzima que ainda precisam ser elucidativas. De fato, a calcineurina desempenha papéis essenciais além do sistema imunológico, de leveduras a humanos, mas desde sua descoberta há mais de 30 anos, apenas um pequeno número de substratos diretos da calcineurina foi mostrado (75 proteínas). Isso se deve a limitações nos métodos atuais para a identificação de substratos de fosfatases. Aqui discutimos novas percepções sobre os mecanismos de ativação da calcineurina e reconhecimento de substratos que foram críticos no desenvolvimento de novas abordagens para identificar seus alvos de forma sistemática. Em vez de revisar de forma abrangente as funções conhecidas da calcineurina, destacamos novas abordagens para a identificação de substratos para este regulador crítico que pode revelar mecanismos moleculares subjacentes às toxicidades causadas pela imunossupressão baseada em inibidores da calcineurina.