Testes genéticos na anemia aplástica severa são necessários para resultados ótimos de transplante de células hematopoéticas

Pacientes com anemia aplástica severa (AAS) podem ter uma síndrome de falência da medula óssea hereditária não reconhecida (IBMFS) devido à heterogeneidade fenotípica. Categorizamos variantes genéticas germinativas em 104 genes associados à IBMFS a partir do sequenciamento de exoma realizado em 732 pacientes que se submeteram a transplante de células hematopoéticas (TCH) entre 1989 e 2015 por AAS adquirida. Pacientes com variantes patogênicas ou provavelmente patogênicas (P/LP) que se encaixam em padrões conhecidos de zigotia da doença foram considerados IBMFS não reconhecidos. Portadores foram definidos como pacientes com uma única variante P/LP em um gene autossômico recessivo ou mulheres com uma variante P/LP recessiva ligada ao X. Modelos de risco proporcional de Cox foram usados para análise de sobrevida com acompanhamento até 2017. Identificamos 113 variantes de nucleotídeo único P/LP ou pequenas inserções/deleções e 10 variantes de número de cópias em 42 genes em 121 pacientes. Noventa e um pacientes apresentaram 105 variantes deletérias de significância incerta previstas in silico (dVUS). Quarenta e oito pacientes (6,6%) tinham uma IBMFS não reconhecida (33% adultos) e 73 (10%) eram portadores. Não foi observada diferença de sobrevida entre dVUS e AAS adquirida. Comparados com AAS adquirida (sem variantes P/LP), pacientes com IBMFS não reconhecida, mas não portadores, apresentaram pior sobrevida após TCH (razão de risco HR IBMFS, 2,13; intervalo de confiança CI de 95%, 1,40-3,24; P = 0,0004; HR portadores, 0,96; CI de 95%, 0,62-1,50; P = 0,86). Os resultados foram semelhantes em análises restritas a pacientes em regime de condicionamento de intensidade reduzida (n = 448; HR IBMFS = 2,39; P = 0,01). O risco de mortalidade excessiva em IBMFS não reconhecida foi atribuído à morte por falência de órgãos (HR = 4,88; P < 0,0001). Testes genéticos devem fazer parte da avaliação diagnóstica para todos os pacientes com AAS para adaptar os regimes terapêuticos. Portadores de uma variante patogênica em um gene de IBMFS podem seguir regimes de TCH para AAS adquirida.