Contribuição das Subunidades da γ-Secretase para a Formação do Poros Catalítico da Proteína Presenilina 1

A γ-Secretase é uma protease que cliva intramembranas relacionada à etiologia da doença de Alzheimer. A γ-Secretase é um complexo proteico de membrana composto por presenilina (PS) e três subunidades indispensáveis: nicastrina, Aph-1 e Pen-2. A PS atua como uma subunidade de protease formando uma estrutura de poro catalítico hidrofílico dentro da bicamada lipídica. No entanto, ainda não está claro como outras subunidades estão envolvidas na formação do poro. Aqui, mostramos que o poro hidrofílico adotado com uma conformação aberta já foi formado pela PS dentro do complexo imaturo da γ-secretase. A ligação das subunidades induz a proximidade entre os domínios transmembrana que enfrentam o poro catalítico. Propomos um modelo no qual as subunidades da γ-secretase restringem a disposição dos domínios transmembrana da PS durante a formação da estrutura funcional do poro catalítico.