A terapia gênica do fígado por vetores lentivirais reverte a imunidade pré-existente anti-fator IX em camundongos hemofílicos

Uma complicação importante da terapia de reposição de fator para hemofilia é o desenvolvimento de anticorpos neutralizantes anti-fator (inibidores). Aqui mostramos que a terapia gênica do fígado por vetores lentivirais (LVs) expressando fator IX (FIX) reduz fortemente os anticorpos pré-existentes anti-FIX e erradica os inibidores de FIX em camundongos com hemofilia B. Concomitantemente, os níveis plasmáticos de FIX e a atividade de coagulação aumentaram para 50-100% do normal. O tratamento foi eficaz em 75% dos camundongos tratados. As células plasmáticas (PCs) específicas para FIX e as células B de memória foram reduzidas, provavelmente em função da depleção de células B de memória em resposta à exposição constante a altas doses de FIX. Células T regulatórias com capacidade supressora específica para FIX foram induzidas em camundongos tratados com terapia gênica e controlaram as células T auxiliares específicas para FIX. A terapia gênica provou ser mais segura do que um regime que imita a indução de tolerância imunológica (ITI) por administração repetida de altas doses de proteína FIX, que induziu reações anafiloides severas em camundongos com hemofilia B positivos para inibidores. Assim, a terapia gênica do fígado pode reverter a imunidade pré-existente, induzir tolerância ativa ao FIX e estabelecer atividade sustentada de FIX em níveis terapêuticos. Esses dados posicionam a terapia gênica como uma opção de tratamento atraente para pacientes hemofílicos positivos para inibidores.