Inibição da formação de osso ectópico por um agonista seletivo do receptor de ácido retinoico α: Uma nova terapia para a ossificação heterotópica?

A ossificação heterotópica (OH) consiste na formação de cartilagem ectópica seguida pela formação de osso endocondral e é desencadeada por cirurgias maiores, grandes feridas e outras condições. As terapias atuais, incluindo irradiação em baixa dose, nem sempre são eficazes e não visam diretamente o processo esqueletogênico. Como a condrogênese requer uma diminuição da ação do receptor nuclear de ácido retinoico alfa (RARalpha), raciocinamos que a ativação farmacológica dessa via receptora deveria inibir a OH. Assim, selecionamos o retinoide sintético NRX195183, um potente e altamente seletivo agonista do RARalpha, e encontramos que ele de fato inibiu a condrogênese em culturas de micromassas de membros de camundongos. Estabelecemos um modelo de OH em camundongos consistindo na implantação subcutânea de Matrigel misturado com rhBMP-2. Camundongos controle que receberam doses orais diárias de veículo (óleo de amendoim) ou retinol (um precursor retinoide natural não ativo) desenvolveram grandes massas semelhantes à OH nos dias 9-12, que apresentavam abundante cartilagem, osso endocondral, vasos sanguíneos e medula. Em contraste, a formação de massas semelhantes à OH foi drasticamente reduzida em camundongos companheiros que receberam doses orais diárias do agonista alfa. Essas massas ectópicas continham quantidades nitidamente reduzidas de cartilagem e osso, vasos sanguíneos e osteoclastos positivos para TRAP, e expressaram níveis marcadamente mais baixos de genes mestres condrogênicos incluindo Sox9, genes de cartilagem como colágeno XI e X, e genes osteogênicos incluindo Runx2. Os dados fornecem evidências de prova de princípio que uma estratégia farmacológica envolvendo um agonista seletivo do RARalpha pode realmente contrariar um processo de formação esquelética ectópica de forma eficaz e eficiente, e poderia assim representar um novo tratamento preventivo para OH.