Desregulação Multinível da Ativação de STAT3 em Linfoma Anaplásico Kinase-Positivo T/Célula Nula

Evidências acumuladas indicam que a expressão da quinase do linfoma anaplásico (ALK), tipicamente devido à translocação t(2;5), define um tipo distinto de linfoma T/célula nula (TCL). A quinase quimérica nucleofosmina (NPM)/ALK resultante é constitutivamente ativa e oncogênica. As moléculas efetoras a jusante induzidas por NPM/ALK permanecem, no entanto, em grande parte não identificadas. Aqui relatamos que NPM/ALK induz a ativação contínua de STAT3. STAT3 apresentou fosforilação de tirosina e ligação ao DNA em todas (quatro de quatro) linhagens celulares ALK+ TCL testadas. A ativação de STAT3 foi seletiva porque nenhuma das outras STATs conhecidas foi consistentemente fosforilada em tirosina nessas linhagens celulares. Além disso, células malignas em seções de tecido de todos (10 de 10) pacientes ALK+ TCL expressaram STAT3 fosforilado em tirosina. A transfecção de células BaF3 com NPM/ALK resultou na fosforilação em tirosina de STAT3. Além disso, STAT3 foi associada constitutivamente a NPM/ALK nas linhagens celulares ALK+ TCL. Estudos adicionais sobre os mecanismos de ativação de STAT3 revelaram que as células ALK+ TCL expressaram um regulador positivo da ativação de STAT3, a fosfatase 2A (PP2A), que foi associada constitutivamente a STAT3. O tratamento com o inibidor de PP2A caliculina A aboliu a fosforilação em tirosina de STAT3. Finalmente, células T ALK+ não expressaram um regulador negativo de STAT3 ativado, o inibidor proteico de STAT3 ativado. Esses dados indicam que NPM/ALK ativa STAT3 e que PP2A e a falta de inibidor proteico de STAT3 ativado podem ser importantes para manter STAT3 no estado ativado nas células ALK+ TCL. Esses resultados também sugerem que STAT3 ativado, que é conhecido por apresentar propriedades oncogênicas, bem como suas moléculas regulatórias, podem representar alvos atraentes para novas terapias em ALK+ TCL.