Agonistas do Receptor de Serotonina 2A (5-HT2AR): Psicodélicos e Análogos Não Alucinogênicos como Antidepressivos Emergentes

Os psicodélicos constituem um grupo de compostos psicoativos que induzem efeitos alucinógenos ao ativar o receptor de serotonina 2A (5-HT2AR). Ensaios clínicos demonstraram que substâncias psicodélicas tradicionais como a psilocibina representam uma classe de antidepressivos de ação rápida e duradoura. No entanto, há uma necessidade urgente de agonistas do 5-HT2AR projetados racionalmente que possuam perfis farmacológicos ideais para revelar plenamente o potencial terapêutico desses agonistas e identificar candidatos a medicamentos mais seguros, isentos de efeitos alucinógenos. Esta Perspectiva fornece uma visão geral das relações estrutura-atividade dos agonistas existentes do 5-HT2AR com base em suas classificações químicas e discute os avanços recentes na compreensão de sua farmacologia molecular em nível estrutural. Os resultados clínicos encorajadores dos psicodélicos no tratamento da depressão despertaram esforços de descoberta de medicamentos voltados para o desenvolvimento de novos agonistas do 5-HT2AR com seletividade de subtipo aprimorada e propriedades de viés de sinalização, que poderiam servir como antidepressivos mais seguros e potencialmente não alucinogênicos. Esses esforços podem ser significativamente acelerados através da utilização de métodos baseados em estrutura e triagem dirigida pela seletividade funcional.