Os Papéis da Osteoprotegerina e do Ligante da Osteoprotegerina na Regulação Paracrina da Ressolução Óssea

Embora múltiplos hormônios e citocinas regulem vários aspectos da formação de osteoclastos, os dois efetores finais são o ligante da osteoprotegerina (OPG-L)/fator de diferenciação de osteoclastos (ODF), um membro recém-clonado da superfamília do fator de necrose tumoral, e o fator estimulador de colônias de macrófagos. OPG-L/ODF é produzido por células da linhagem de osteoblastos e exerce seus efeitos biológicos através da ligação ao seu receptor, receptor de diferenciação e ativação de osteoclastos (ODAR)/ativador do receptor de NF-kappa B (RANK), em células da linhagem de osteoclastos, tanto em uma forma solúvel quanto em uma forma ligada à membrana, sendo esta última requerendo contato célula a célula. A ligação resulta em rápida diferenciação de precursores de osteoclastos na medula óssea para osteoclastos maduros e, em concentrações mais altas, em aumento da atividade funcional e redução da apoptose de osteoclastos maduros. A atividade biológica de OPG-L/ODF é neutralizada pela ligação à osteoprotegerina (OPG)/fator inibidor de osteoclogênese (OCIF), um membro da superfamília dos receptores de TNF que também é secretado por células da linhagem de osteoblastos. A importância biológica deste sistema é sublinhada pela indução em camundongos de osteoporose severa pela ablação direcionada de OPG/OCIF e pela indução de osteopetrose pela ablação direcionada de OPG-L/ODF ou superexpressão de OPG/OCIF. Assim, a formação de osteoclastos pode ser determinada principalmente pela razão relativa de OPG-L/ODF para OPG/OCIF no microambiente da medula óssea, e alterações nessa razão podem ser uma causa principal de perda óssea em muitos distúrbios metabólicos, incluindo deficiência de estrogênio e excesso de glicocorticoides. Que mudanças em apenas duas citocinas a jusante mediariam os efeitos de um grande número de hormônios e citocinas a montante sugere um mecanismo regulatório para a osteoclogênese de grande eficiência e elegância.