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Resumo O mecanismo de ativação de células T geneticamente modificadas com receptor de antígenos quiméricos (CAR) pode diferir substancialmente das células T que possuem receptor de célula T nativo, mas essa diferença permanece pouco compreendida. Apresentamos o primeiro retrato abrangente das assinaturas transcricionais e de citocinas em nível de célula única de células CAR-T anti-CD19/4-1BB/CD28/CD3ζ após estimulação específica do antígeno. Tanto as células T helper CD4+ (TH) quanto as células CAR-T citotóxicas CD8+ são igualmente eficazes em matar diretamente células tumorais-alvo e sua atividade citotóxica está associada à elevação de uma gama de citocinas assinaturas TH1 e TH2, por exemplo, interferon γ, fator necrótico tumoral α, interleucina 5 (IL5) e IL13, conforme confirmado pela expressão dos genes dos fatores de transcrição mestre TBX21 e GATA3. No entanto, em vez de se conformar a subtipos estritos TH1 ou TH2, a análise de célula única revela que a resposta predominante é uma função TH1/TH2 altamente mista na mesma célula. A atividade das células T reguladoras, embora observada em uma pequena fração de células ativadas, emerge dessa população híbrida TH1/TH2. O fator estimulador de colônia de granulócito-macrões (GM-CSF) é produzido pela maioria das células, independentemente dos estados de polarização, contrastando ainda mais as células CAR-T com as células T clássicas. Surpreendentemente, a resposta de citocinas está minimamente associada ao estado de diferenciação, embora todos os principais subconjuntos de diferenciação, como ingênuas, memória central, memória efetora e efetora, sejam detectados. Tudo isso sugere que a ativação de células T geneticamente modificadas com CAR é um processo canônico que leva a uma resposta altamente mista combinando citocinas do tipo 1 e tipo 2 juntamente com GM-CSF, apoiando a noção de que células CAR-T polifuncionais correlacionam-se com a resposta objetiva de pacientes em ensaios clínicos. Este trabalho fornece novas percepções sobre o mecanismo de ativação de CAR e implica a necessidade de ensaios de função celular para caracterizar a qualidade dos produtos de infusão de CAR-T e monitorar as respostas terapêuticas em pacientes.
Xhangolli et al. (Mon,) estudaram essa questão.