A Inibição a Longo Prazo da Rho-Kinase Suprime a Hipertrofia Cardiovascular Induzida por Angiotensina II em Ratos In Vivo

A via de sinalização intracelular mediada pela pequena GTPase Rho e seu efetor Rho-kinase desempenha um papel importante na regulação da contração do músculo liso vascular e outras funções celulares. Recentemente, demonstramos que a Rho-kinase está substancialmente envolvida nas expressões gênicas induzidas por angiotensina II e nas várias respostas celulares in vitro. No entanto, ainda precisa ser examinado se a Rho-kinase está envolvida na hipertrofia cardiovascular induzida por angiotensina II in vivo e, se sim, quais mecanismos estão envolvidos. A infusão a longo prazo de angiotensina II durante 4 semanas causou alterações hipertrofias do músculo liso vascular e de cardiomiócitos em ratos. Ambas as alterações foram significativamente suprimidas pelo tratamento oral concomitante com fasudil, que é metabolizado em um inibidor específico da Rho-kinase, hidroxifasudil, após administração oral. A angiotensina II causou um acúmulo perivascular de macrófagos e ativação da Rho-kinase, ambos os quais também foram significativamente suprimidos pelo fasudil. A expressão de NAD(P)H oxidase vascular (nox1, nox4, gp91phox e p22phox) e a produção endotelial de ânions superóxido foram marcadamente aumentadas pela angiotensina II, ambas também significativamente suprimidas pelo fasudil. Assim, o fasudil melhorou as relaxações dependentes do endotélio comprometidas causadas pela angiotensina II sem afetar a função vasodilatadora do músculo liso vascular. Esses resultados fornecem evidências de que a Rho-kinase está substancialmente envolvida na hipertrofia cardiovascular induzida por angiotensina II em ratos in vivo. A supressão da regulação para cima da NAD(P)H oxidase endotelial e a produção resultante de superóxido e a melhora da função vasodilatadora endotelial podem estar envolvidas nesse processo.