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OBJETIVO: O bloqueio do antígeno-4 associado a CTL (CTLA-4), uma molécula imunomodulatória inibitória nas células T, demonstrou aumentar as respostas das células T e induzir a rejeição tumoral, e vários ensaios clínicos com anticorpo monoclonal (mAb) anti-CTLA-4 estão em andamento. No entanto, evidências crescentes indicam que o mAb anti-CTLA-4 aumenta o número de células T regulatórias (Treg) CD4+CD25+Foxp3+ e que o mAb anti-CTLA4 isolado muitas vezes é insuficiente para rejeitar tumores estabelecidos em camundongos e humanos. Assim, encontrar manobras para controlar as Tregs e outros mecanismos imunossupressores continua a ser um desafio crítico. DESENHO EXPERIMENTAL: O potencial de aumentar respostas imunológicas antitumorais combinando o mAb anti-CTLA-4 com o mAb antígeno do fator tumor necrose induzido por glucocorticoides relacionado à família de receptores (GITR), uma molécula coestimuladora que abole diretamente/indiretamente a supressão imunológica mediada por Treg ou o mAb anti-CD25 que depleta as Tregs foi analisado com dois modelos de tumor, CT26 (uma linha celular de carcinoma de cólon murino) e CMS5a (uma linha celular de fibrossarcoma murino). RESULTADOS: O tratamento combinado de anti-CTLA-4/anti-GITR exibiu efeitos antitumorais muito mais fortes em comparação com qualquer um dos anticorpos isoladamente. Esse forte efeito antitumoral foi atribuído a (a) aumento no número de células T CD8+ infiltrando os locais tumorais em camundongos tratados com mAb anti-CTLA-4 e (b) aumento na secreção de citocinas e resistência das células T CD8+ específicas para tumor com forte expressão de CD25 regulada positivamente em camundongos tratados com mAb anti-GITR, indicando mudanças quantitativas/qualitativas distintas induzidas pela modulação dos sinais de CTLA-4 e GITR. CONCLUSÕES: Este estudo mostra que o tratamento combinado com diferentes moduladores imunológicos pode aumentar as respostas imunológicas antitumorais e justifica a exploração do tratamento combinado de mAb anti-CTLA-4/anti-GITR na clínica.
Mitsui et al. (Ter,) estudaram esta questão.