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O medicamento estabilizador de humor lítio surgiu como um robusto agente neuroprotetor na prevenção da apoptose de neurônios. O tratamento prolongado com lítio protege efetivamente culturas primárias de neurônios do cérebro de ratis contra a excitotoxicidade induzida por glutamato mediada por receptores NMDA. Essa neuroproteção é acompanhada pela inibição do influxo de cálcio mediado por receptores NMDA, regulação para cima do Bcl-2 antiapoptótico, regulação para baixo do p53 e Bax pró-apoptóticos, e ativação de fatores de sobrevivência celular. O tratamento com lítio antagoniza a ativação induzida por glutamato da quinase JNK (quinase N-terminal c-Jun), quinase p38 e a ligação de AP-1, que desempenha um papel importante na citotoxicidade, e suprime a perda de proteína CREB ligada a elementos responsivos a cAMP fosforilados induzida por glutamato. O lítio também induz a expressão do fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF) e a subsequente ativação do TrkB, o receptor para BDNF, em neurônios corticais. A ativação da sinalização BDNF/TrkB é essencial para os efeitos neuroprotetores deste medicamento. Além disso, o lítio estimula a proliferação de neuroblastos em culturas primárias de neurônios do SNC. O lítio também apresenta efeitos neuroprotetores em modelos de doenças em roedores. Em um modelo de derrame em ratis, o tratamento pós-insulto com lítio ou valproato, outro estabilizador de humor, em doses terapêuticas reduz marcadamente a infarto cerebral e déficits neurológicos. Essa neuroproteção está associada à supressão da ativação da caspase-3 e à indução de proteínas chaperonas, como a proteína de choque térmico 70. Em um modelo de doença de Huntington (HD) em que uma excitotoxina é infundida unilateralmente no estriado, tanto o pré-tratamento a curto quanto a longo prazo com lítio reduzem danos ao DNA, ativação da caspase-3 e perda de neurônios estriatais. Essa neuroproteção está associada à regulação para cima do Bcl-2. O lítio também induz proliferação celular próxima ao local da lesão com uma perda concomitante de células proliferantes na zona subventricular. Algumas dessas células proliferantes exibem fenótipos neuronais ou astrógliais. Esses resultados corroboram nossas descobertas obtidas em culturas neuronais primárias. As ações neuroprotetoras e neurotróficas do lítio têm profundas implicações clínicas. Além de seu uso atual em pacientes bipolares, o lítio poderia ser usado para tratar lesões cerebrais agudas, como derrames, e doenças neurodegenerativas progressivas crônicas.
De‐Maw Chuang (Qui,) estudou essa questão.