O Papel Fundamental da Via WNT/β-Catenina na Reprogramação Metabólica em Cânceres Sob Condições Normóxicas

A via canônica WNT/β-catenina é regulada positivamente em cânceres e desempenha um papel major na proliferação, invasão, apoptose e angiogênese. O acúmulo nuclear de β-catenina está associado ao câncer. Mecanismos hipóxicos levam à ativação do fator indutível por hipoxia (HIF)-1α, promovendo o metabolismo glicolítico e energético e a angiogênese. No entanto, o HIF-1α é degradado pela hidroxilase prolinas dependente de HIF sob normóxia, condições sob as quais a via WNT/β-catenina pode ativar o HIF-1α. Esta revisão, portanto, está focada na interação entre a via WNT/β-catenina regulada positivamente e os processos metabólicos subjacentes aos mecanismos do câncer em condições normóxicas. A via WNT estimula a via PI3K/Akt, a via STAT3 e a transdução dos genes alvo da WNT/β-catenina (como c-Myc) para ativar a atividade do HIF-1α de forma independente da hipoxia. Em cânceres, a estimulação da via WNT/β-catenina induz muitas enzimas glicolíticas, que por sua vez induzem a reprogramação metabólica, conhecida como o efeito Warburg ou glicólise aeróbica, levando à superprodução de lactato. A ativação da via Wnt/β-catenina induz a transativação gênica via genes alvo da WNT, c-Myc e ciclina D1, ou via HIF-1α. Isso, por sua vez, codifica enzimas de glicólise aeróbica, incluindo transportador de glicose, hexocinase 2, piruvato quinase M2, piruvato desidrogenase quinase 1 e lactato desidrogenase-A, levando à produção de lactato. O aumento na produção de lactato está associado a modificações no microambiente tumoral e ao crescimento tumoral sob condições normóxicas. Além disso, o aumento da produção de lactato está associado à superexpressão de VEGF, um indutor chave da angiogênese. Assim, em condições normóxicas, a superestimulação da via WNT/β-catenina leva a modificações no microambiente tumoral e ativação do efeito Warburg, autofagia e glutaminólise, que por sua vez participam do crescimento tumoral.