Um suposto interruptor de ativação molecular no domínio transmembrana do erbB2

A superexpressão do receptor tirosina quinase (RTK) erbB2 (também designado neu ou HER2) foi implicada na causa de uma variedade de cânceres humanos, incluindo carcinomas mamários e ovarianos. A dimerização do receptor induzida por ligante é crítica para a estimulação da atividade da tirosina quinase proteica intrínseca (PTK) dos RTKs. Foi, portanto, proposto que a atividade da PTK é estimulada como resultado da reorientação dos domínios citoplasmáticos dentro dos dímeros de receptor, levando à transautofosforilação e estimulação da atividade enzimática. Aqui, propomos um mecanismo molecular para a ativação acoplada à rotação do receptor erbB2. Utilizando uma exploração computacional do espaço de conformação dos segmentos transmembrana (TM) de um homodímero de erbB2, encontramos duas conformações estáveis do domínio TM. Sugerimos que essas conformações correspondem aos estados ativo e inativo do erbB2, e que as moléculas do receptor podem alternar de uma conformação para outra sem cruzar estados excessivamente desfavoráveis. Este modelo fornece uma explicação para as propriedades bioquímicas e oncogênicas do erbB2, como os efeitos da superexpressão do erbB2 na atividade da quinase e na transformação celular. Além disso, os efeitos opostos da mutação pontual oncogênica ativante neu* e do polimorfismo de nucleotídeo único Val-655-->Ile demonstrado estar ligado a um risco reduzido de câncer de mama são explicados em termos de mudanças no equilíbrio entre os estados ativo e inativo do erbB2 in vivo.